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心房抖动（AF）作为临床上最常见的心律变态，其早期鉴别与精准风险评估一向是心血管疾病防控的重点与难点。房颤是最常见的心律变态之一，显著增长卒钟注心力衰竭及过早殒命风险，房颤患者发生卒中风险高达70%。从前数十年中，全基因组关联分析已鉴别出数百个位于基因调控区与房颤独立有关的常见变异位点，基因编码区的罕见职能缺失性变异也与早发性房颤亲昵有关。近年来，体细胞突变，出格是不确定潜能克隆性造血（CHIP）突变也被发现与房颤风险存在显著关联，进一步丰硕了房颤的遗传学钻研维度。然而，常见、罕见与体细胞变异若何共同作用于房颤风险，以及若何系统整合这些分散信息构建拥有临床实用性的房颤风险预测模型，尚未有系统钻研。?

为此，国度生物信息中心汪敏先钻研组与麻省总医院Akl C. Fahed钻研组发展合作钻研，初次系统性地整合了调控区常见变异、基因编码区罕见变异与体细胞突变三大遗传成分，成功构建了一个可能显著提升心房抖动风险预测正确性的综合风险模型（IGM-AF）。钻研揭示了这三种遗传成分在房颤发生中的独立与协同作用，为房颤的早期筛查与精准预防提供了重要科学凭据。有关成就于2025年10月8日颁发于〖国医学会杂志·心脏病学》（JAMA Cardiology）。

钻研人员利用英国生物样本库中41万余名参加者（约3万房颤患者）的全基因组数据，构建了蕴含以下三大遗传驱动成分的IGM-AF模型：多基因风险评分（PRS），反映全基因组调控区常见变异的累积效应；罕见变异基因集（AFgeneset），蕴含21个已知与房颤有关基因（如TTN、KDM5B等）的职能缺失型罕见突变；体细胞CHIP变异，与TET2、ASXL1等7个基因的有关变异。

钻研人员通过Cox比例风险模型评估了各遗传成分对将来5年房颤发病率的影响，并将IGM-AF与临床常用的基于临床危险成分的CHARGE-AF评分系统相结合，评估其在房颤风险预测中的阐发。

钻研发现，PRS、AFgeneset和CHIP均与房颤风险显著有关：PRS高1个尺度差时，风险增长65%；携带AFgeneset罕见变异者风险增长63%；携带CHIP变异者风险增长26%。更重要的是，三者之间存在显著的协同效应，在最高风险组中5年发病率可达4.7%，而最低风险组仅为0.6%，相差近8倍。

遗传风险叠加显著提高房颤发病率

将IGM-AF与CHARGE-AF临床风险模型结合后，预测效力显著提升。CHARGE-AF单独C统计量为0.77，IGM-AF单独C统计量为0.77，而两者结合后C统计量提升至0.80。此表，参与IGM-AF后，NRI提高0.08，批注该模型能更正确地将个别归类至相应的风险层级。

该钻研初次系统揭示了胚系调控区与编码区遗传变异，与体细胞遗传变异在房颤风险中的独立与协同作用，成功构建了拥有高预测效力的综合基因组模型。该模型与临床风险成分的结合，显著提升了房颤的风险分层能力，为将来实现房颤的精准预防与早期过问提供了强有力的科学工具。钻研团队将来将在更多人群中验证IGM-AF模型，进一步索求其临床利用潜力。

该钻研由国度生物信息中心、美国博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）和哈佛大学医学院（Harvard Medical School）等机构共同合作实现。国度生物信息中心汪敏先钻研员和博德钻研所Akl C. Fahed教授为共同通讯作者。

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