北京基因组所（国度生物信息中心）合作钻研揭示人体脂肪分歧散布模式的遗传基础及其与常见复杂疾病之间的关系
人体携带的脂肪总量和脂肪在身段各部位的散布情况代表了两个有关但是分歧维度的信息，它们从分歧角度反映了脂肪组织对人体健全的影响。好比，通常利用体质指数（BMI）来界说肥胖，高BMI指数的个别，有更高的概率患二型糖尿病和冠心病。然而，对于任何给定的总体肥胖水平，个别的脂肪散布差距也有很大的分歧。好比，对拥有一样BMI的两个个别，当脂肪不成比例的荟萃在内脏而不是在臀股部位时，会增长罹患心血管代谢性疾病的风险。一个极端例子是孟德尔遗传型脂肪营养不良，该疾病是由发生在LMNA 或PPARG 基因中的罕见错义突变所引起，从而导致脂肪无法贮存在更有利个别健全的臀股部脂肪库，过多的脂肪更容易存储在内脏或者身段其他异位区域，最终增长个别患病风险。
为了进一步索求和钻研个别脂肪在身段部门的精密散布模式及其遗传基础，北京基因组钻研所（国度生物信息中心）汪敏先钻研组同博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）Amit V. Khera钻研组合作钻研，利用英国生物样本量库（UK Biobank）中38,965名参加者的核磁共振成像（MRI），利用人为智能模型解析了个别脂肪在内脏（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的精密散布模式，结合基于常见变异和罕见变异的遗传关联分析，进一步刻画了分歧脂肪散布模式的遗传基础和机造。有关钻研成就以“Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots”为题在Nature Communications 期刊颁发。
该钻研为了更好地反映脂肪在人体分歧部位的部门散布模式，通过人为智能模型对内脏（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的脂肪精密定量后，进一步构建了六个反映脂肪部门散布特点的统计量，别离是改过BMI后的内脏、腹部皮下和臀股部的脂肪散布量（VATadj, ASATadj, GFATadj）。另表三个统计量是个别分歧脂肪散布量的比值（VAT/ASAT, VAT/GFAT和ASAT/GFAT），反映的是个别脂肪在分歧处所的相对散布模式。利用基于常见变异的全基因组关联分析，确定了个别基因组的遗传结构对脂肪的分歧散布模式拥有重要的贡献作用，好比有关表型特点的遗传力估计同BMI的遗传力大幼相当或者更高，并鉴定出至少250个独立的遗传座位与至少一个个性显著有关，其中39个是全新发现。同之前的钻研了局一致，本钻研也发现位于PPARG 基因中的常见变异体与臀股部位脂肪削减和增长罹患糖尿病的风险有关。
对位于基因编码区的罕见变异钻研，可能直接发现基因与表型形成的直接关联作用，从而为下游尝试机造验证及药物开发提供遗传机造了了的靶点。该钻研通过利用基因罕见变异关联钻研，扩大了PDE3B 基因作为脂肪散布重要调节因子的先前证据。该钻研批注PDE3B 基因中的罕见变异体显著增长了有利的臀股部脂肪堆集，削减了对应内脏脂肪存储，从而对冠心病的发病风险拥有；ぷ饔，同时也和降低腰臀比有关。
有意思的是，该钻研发现与脂肪散布模式有关的很大一部门基因的驱动力量似乎以性别特异的方式运作，好比一部门的遗传有关性在女性参加者中更为显著。不仅如此，该钻研也发现分歧于与BMI有关的基因多富集在中枢神经系统有关的调控元件，例如富集于与胃口有关的调控因子。脂肪的部门散布模式更多是由脂肪组织中的调控基因驱动，这提醒脂肪细胞的自我调节或者建饰驱动了人体脂肪的部门散布模式。
除此之表，该钻研还发现并描述了一种“多基因”大局的脂肪营养不良，凭据DNA常见遗传变异的累积效应，多基因评分可能富集遗传易感性增长3-4倍的脂肪营养不良个别。利用与脂肪部门散布个性有关的遗传位点构建的全基因组多基因评分，与一系列心脏代谢有关的疾病风险有关，并且分歧的散布模式与疾病风险有分歧的关联特点。好比内脏脂肪多基因评分的极端散布，同蕴含糖尿病、高甘油三酯症、高血压和冠心病等有关疾病的风险易感性有关。然而，腹部皮下的多基因风险与上述疾病风险无显著关联。高臀股部的多基因评分对上述疾病风险拥有；ぷ饔。
该钻研是迄今为止最大规模的基于核磁共振成像数据的部门脂肪散布模式精密解析及有关的遗传机造钻研，旨在解开分歧部位脂肪存储模式的遗传基础，通过构建新的与体重指数无关的部门肥胖个性证实了脂肪散布拥有高度遗传个性，对心脏代谢疾病与健全等方面的钻研拥有重要意思。
该钻研由中科院北京基因组钻研所（国度生物信息中心）、博德钻研所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省总医院、哈佛大学医学院、阿姆斯特丹大学等机构合作实现。博德钻研所Saaket Agrawal博士与北京基因组钻研所汪敏先钻研员为并列第一作者。博德钻研所Amit V. Khera教授为本钻研的通讯作者。
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人体脂肪分歧散布模式的遗传基础及其与常见复杂疾病之间的关系钻研。A) BMI 相近的三个个别的分歧脂肪散布趋向，脂肪别离更偏差于散布在内脏器官（VAT）、腹部皮下（ASAT）及臀股部（GFAT）。B) 全基因关联分析解析臀股部脂肪散布的遗传基础。C) SERPINA1基因中的非同义突变 E366K 同脂肪在臀股部富集有关，并对二型糖尿病及冠心病拥有；ぷ饔，也与降低腰臀比有关。D) 分歧脂肪散布模式的多基因评分同常见复杂疾病之间的关系，T2D 二型糖尿病，CAD 冠心病，HTN 高血压。
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